Existen muchas enfermedades no hematológicas que cursan con anemia. Ésta puede producirse por varios mecanismos que además pueden ocurrir simultáneamente. La mayoría de ellas se acompañan de la llamada "anemia de enfermedad o trastorno crónico", pero otras tienen un comportamiento que las diferencia.

• Anemia de la enfermedad crónica
• Anemia de la insuficiencia renal
• Anemia en las enfermedades hepáticas
• Anemia en las endocrinopatias
• Anemia en las neoplasias
• Anemia en las infecciones
• Síndrome hemofagocítico
  
  Anemia de enfermedad crónicas
  En nuestro medio, es la causa más frecuente de anemia después de la ferropenia y las dos tienen en común una alteración en el metabolismo del hierro. En la anemia ferropénica por su carencia y en esta entidad por un bloqueo en su utilización. Pese a su frecuencia es una entidad poco diagnosticada. Las causas más frecuentes de anemia de enfermedades crónicas (AEC) son los procesos tumorales o inflamatorios crónicos de causa infecciosa o no, como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, vasculitis, etc.
  Las infecciones que dan anemia de este tipo son crónicas, duran un mes o más, que es el tiempo que tarda en desarrollarse. Las más frecuentes son: tuberculosis, empiema y abscesos pulmonares, bronquiectasias, osteomielitis, endocarditis bacteriana subaguda, infecciones fúngicas crónicas e infección por el VIH. Pero no todas las anemias en el seno de una infección pueden catalogarse de AEC o el mecanismo puede ser mixto. Se puede producir anemia por hemólisis inmune (mycoplasma, virus de Epstein-Barr); hemólisis no inmune como en endocarditis bacterianas, paludismo; hemólisis microangiopática como la infección por VIH o por E. Coli O157; por infección de los progenitores hematopoyéticos: el parvovirus B19 y el VIH y por hemofagocitosis en el caso de brucelosis, leishmaniasis e infecciones por virus del grupo herpes y VIH. También algunos de los fármacos usados para el tratamiento de las infecciones pueden producir anemia. Es una anemia moderada, en general no menor de 9g/dL de hemoglobina y la clínica es consecuencia de la enfermedad de base. Su inicio es insidioso durante un período de 3-4 semanas.
  
  PATOGENIA

1. Mala movilización del hierro almacenado en el SMF.
   En un proceso inflamatorio o infeccioso se produce un aumento de interleuquina-1 (IL-1) y otras citoquinas producidas por los macrófagos activados. La IL-1 es la responsable en los hepatocitos del aumento de los reac-tantes de fase aguda (uno de ellos, la alfa1 antitripsina dificulta la unión de la transferrina a sus receptores en los precursores eritroides) y de la disminución de la transferrina y albúmina. En los macrófagos origina un aumento de la síntesis de ferritina con el consiguiente incremento de la capacidad de depósito de hierro, de la actividad fagocítica de los macrófagos y de su activación con mayor secreción de IL-1.
   La acción de la IL-1 sobre los granulocitos aumenta la liberación de lactoferrina. Es una proteína similar a la transferrina y con mayor afinidad por el hierro. Pero el hierro unido a la lactoferrina no se transfiere a los precursores eritroides y se acumula en el SMF; debido a esta captación de hierro, la concentración sérica disminuye. Se cree que es un mecanismo de defensa frente a infecciones que depriva a los microorganismos del hierro que necesitan para proliferar.
2. Defectuosa respuesta eritropoyética medular.
   - Por una deficiencia moderada de EPO: La IL-1 y otras citoquinas inhiben la producción de eritropoyetina (EPO). En la AEC la EPO sérica no está tan elevada, para los niveles de Hb, como en la anemia ferropénica.
   - Por incde la eritropoyesis: la respuesta de los progenitores eritroides de la médula ósea a la EPO es anormal y está causada por la IL-1, factor de necrosis tumoral (TNF) y algunos interferones. Los efectos inhibidores de algunas de estas citoquinas pueden ser superados in vitro por altas concentraciones de EPO; es una explicación de la respuesta a la EPO en algunos pacientes.
3. Supervivencia de los hematíes acortada.
   Por eritrofagocitosis de los macrófagos y explica la esplenomegalia que se puede presentar en algunos enfermos.
   
   LABORATORIO

• Frecuentemente es una anemia normocítica y normocrómica, aunque también puede ser microcítica e hipocroma (20-50 por ciento). Es hipoproliferativa con reticulocitos bajos.
• El hierro sérico y los niveles de transferrina están descendidos. El índice de saturación de la transferrina está ligeramente descendido (10-20 por ciento), menos que en la anemia ferropénica que es menor del 10 por ciento.
• La ferritina sérica está aumentada o es normal, pero dado que es un reactante de fase aguda, puede no reflejar fielmente el hierro de deposito y se puede dar el caso de depósitos de hierro bajos con ferritina normal. En el caso en que la ferritina sérica sea normal, se puede determinar los niveles séricos del receptor soluble de la transferrina. Los receptores de la transferrina se expresan en los precursores eritroides y están muy elevados en la anemia ferropénica y menos en la AEC; puesto que en la anemia ferropénica existe una hiperplasia eritroide, aumentan aún más los receptores de la transferrina. Por tanto, unos niveles de receptor de la transferrina elevados se correlacionan con unos depósitos medulares bajos de hierro. Si la ferritina está disminuida es indicativo de deposito medular bajo de hierro.
• En la médula ósea los depósitos férricos están normales o aumentados y en los sideroblastos están disminuidos, por un aporte inadecuado del hierro del sistema mononuclerfagocítico (SMF) a los precursores de los hematíes (sideroblastos). El estudio de médula ósea puede ser necesario para descartar una neoplasia (o un síndrome mielodisplásico), una infección y para valorar los depósitos. Este aporte insuficiente de hierro también se refleja en los estudios de ferrocinética con aclaramiento plasmático rápido del hierro y lenta incorporación a los sideroblastos.
  
  TRATAMIENTO
  El tratamiento es el de la enfermedad de base y aunque suele ser una anemia moderada, un 20 por ciento de los enfermos necesitan transfusiones. Recientemente, se ha visto que el tratamiento con el anticuerpo anti-TNF, infliximab, en enfermos con artritis reumatoide mejora la anemia. (Como se ha visto el TNF está implicado en la patogenia de la AEC). La eritropoyetina (EPO) es eficaz para corregir la anemia en enfermos de cáncer y también existe experiencia en la anemia de los enfermos con infección por el VIH. El grado de respuesta es variable y depende de los niveles de EPO sérica; cuanto más bajos, mayores posibilidades de respuesta y de los niveles elevados de proteína C reactiva que en este caso la respuesta es peor. En el tratamiento con EPO debe administrarse hierro oral (como hemos visto en la patogenia, una característica de la AEC es la dificultad para movilizar el hierro de los depósitos).
  
  Anemia en enfermedades renales
  El riñón contribuye a la formación de glóbulos rojos ya que produce una hormona llamada ERITROPOYETINA que da la orden a la médula para que esta produzca. La anemia es la alteración hematológica más importante de la insuficiencia renal. Su severidad se correlaciona con el grado de insuficiencia renal; con creatinina mayor de 4-5 mg/dl, la Hb es menor de 7g/dl. Es normocrómica y normocítica con reticulocitos normales o bajos; morfológicamente lo más frecuente es la presencia de equinocitos, que son hematíes con espículas en su membrana, pudiendo aparecer también acantocitos y hematíes fragmentados o esquistocitos.
  La causa fundamental es la disminución de la producción renal de EPO, siendo una anemia fundamentalmente hipoproliferativa. También contribuye la presencia de toxinas urémicas y un cierto grado de hemólisis. La vida media de los hematíes es la mitad de lo normal en la insuficiencia renal avanzada, las causas son extracorpusculares porque la vida media de estos hematíes es normal en pacientes sin uremia. En los eritrocitos se produce un aumento de 2,3-DPG como consecuencia de la anemia y de la hiperfosfatemia, que resulta en una menor afinidad del oxígeno por la Hb y facilita la liberación a los tejidos.
  El grado de anemia varía en función de otras situaciones, algunas se pueden corregir y son las que hay que buscar en caso de empeoramiento de la anemia o falta de respuesta al tratamiento:
• El motivo de la insuficiencia renal. Si el principal mecanismo es la disminución de la producción de EPO en pacientes anéfricos la anemia será más importante. En la situación contraria está la enfermedad poliquística renal, a consecuencia de la hipoxia por la compresión de los quistes sobre el tejido renal, la producción de EPO no está tan comprometida.
• Déficit de hierro por perdidas gastrointestinales por la trombopatía urémica y en el proceso de hemodiálisis; la diálisis peritoneal no origina pérdidas. La microcitosis también es una manifestación temprana de la toxicidad por aluminio.
• Déficit de folato o B12: La supervivencia acortada de los eritrocitos hace que las necesidades sean mayores, la ingesta puede no ser suficiente y además hay pérdidas durante la diálisis.
• Presencia de hemólisis, que puede ser microangiopática con esquistocitos en el frotis, cómo en el síndrome hemolítico-urémico, PTT y la HTA maligna; por fármacos, con presencia de esferocitos; por hemólisis asociada a la diálisis o por hipofosfatemia eritrocitaria secundaria al consumo de antiácidos.
• Hiperesplenismo.
• Hiperparatiroidismo y osteitis fibrosa.
  La eritropoyetina (EPO) corrige la anemia de la insuficiencia renal y es la indicación terapéutica más importante de la eritropoyetina; también está aprobado su uso en la anemia de enfermos con quimioterapia para el tratamiento de tumores sólidos, mieloma y linfoma. El objetivo del tratamiento con EPO es conseguir una Hb de 10.5g/dL. Se suele administrar de forma subcutánea y debe controlarse la tensión arterial porque hasta un 30% tiene hipertensión. Se inicia con dosis bajas de 50U-75U/kg tres veces por semana, la respuesta se produce a las 2-6 semanas con un aumento de la Hb de 1g/dL al mes. Debe asegurarse que no haya un déficit de hierro, para ello la saturación de transferrina será mayor de un 20 por ciento y la ferritina mayor de 100 ng/ml, ni de fólico ni de B12, antes de iniciar el tratamiento. Si la respuesta no es adecuada y la dosis de EPO es correcta deben buscarse otras causas de anemia que pueden aparecer en la insuficiencia renal. darbepoetina alfa (aranesp)
  
  Anemia en la hepatopatía
  Las enfermedades hepáticas causan frecuentemente alteraciones hematológicas. La anemia se presenta hasta en un 75 por ciento de las hepatopatías crónicas y por mecanismos muy diversos:
• Por un sangrado crónico y ferropenia, secundario a alteraciones de la coagulación debido a déficit de factores dependientes de la vitamina K, a trombopenia y/o a anomalías de la función plaquetaria o por varices secundarias a hipertensión portal.
• La esplenomegalia ocasiona un atrapamiento de los hematíes y un aumento del volumen plasmático con la consiguiente hemodilución.
• Puede presentar también un componente de anemia de enfermedad crónica.
• Hemólisis debido a anomalías de los lípidos de la membrana. En el síndrome de Zieve se presenta una anemia hemolítica no inmune con hipertrigliceridemia.
• El alcohol es tóxico para la médula ósea y produce vacuolización de los proeritroblastos, cambios megaloblásticos y sideroblásticos e hipocelularidad. Estas anomalías desaparecen al suprimir el alcohol.
• Se puede asociar un déficit de fólico por malnutrición y por una alteración poco conocida del alcohol sobre el metabolismo de ácido fólico.
  Morfológicamente una macrocitosis moderada (VCM entre 100-110) ocurre en la mayoría de los enfermos y es debido a la alteración de la composición lipídica de la membrana, remite a los 2-4 meses de abstinencia del alcohol. Son frecuentes también los dianocitos por un aumento del colesterol en la membrana del hematíe y la acantocitosis que ocurre en hepatopatías avanzadas.
  
  Anemia en las endocrinopatías
  En el hipotiroidismo es frecuente una anemia moderada normocítica o moderadamente macrocítica, pero en las mujeres debido a menorragia puede ser microcítica. Si la macrocitosis es importante hay que pensar en la posibilidad de una anemia perniciosa, de mayor incidencia en estos pacientes. Aunque las hormonas tiroideas estimulan la eritropoyesis, en el hipertiroidismo puede verse una anemia moderada por aumento del volumen plasmático. Los fármacos antitiroideos pueden causar anemia aplásica.
  En el hipogonadismo en los varones se presenta una anemia normocítica y normocrómica.
  En el hipoadrenalismo hay una anemia normocítica, en muchas ocasiones no aparente por un descenso concomitante del volumen plasmático. El tratamiento con corticoides eleva la producción de eritrocitos.
  El hipopituitarismo se presenta una anemia normocítica y normocrómica que responde al tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas, adrenales y andrógenos.
  
  Anemia en las neoplasias
  Ocurre por diferentes causas. La anemia de la enfermedad crónica es el mecanismo más frecuente. Pero también puede presentarse una anemia ferropénica por sangrado en neoplasia gastrointestinales, genitourinarias o ginecológicas; anemias hemolíticas de mecanismo inmune, más frecuentemente en linfomas y leucemia linfática crónica o hemolíticas no inmunes, por microangiopatía con hemólisis intravascular, en adenocarcinomas. La aplasia pura de células rojas se asocia a timoma. En caso de metástasis, en la médula ósea aparece un cuadro leucoeritroblástico con presencia de eritrocitos nucleados y granulocitos inmaduros en la sangre periférica. El tratamiento con quimioterapia y radioterapia es causa de anemia arregenerativa, asociada a leucopenia y trombopenia.
  
  Anemia en las infecciones
  Además de la anemia de enfermedades crónicas que puede estar producida por infecciones prolongadas, pueden causar una anemia por:
• Hemólisis inmune como el mycoplasma y viriasis (virus de Ebstein-Barr, citomegalovirus y otros).
• Hemólisis no inmune en el síndrome hemolítico-urémico y secundaria a toxinas en la infección por Clostridium welchii.
• Invasión de los eritrocitos en las infecciones por plasmodium, babesia y bartonella.
• Asociada a una coagulopatía de consumo en casos de sepsis.
• Sangrado gastrointestinal en el caso de parasitosis intestinales o gastritis crónica asociada al helicobacter pilori.
• Las infecciones virales pueden producir anemia por disminución de la producción de eritrocitos por hipoplasia medular, en el caso del parvovirus B19 esta aplasia es de células rojas sólo.
• En la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) la anemia es frecuente. Las causas son:
  - Una anemia de enfermedad crónica, normocítica y normocrómica con reticulocitos bajos, lo más habitual.
  - El tratamiento con zidovudina (AZT), dapsona o trimetropin-sulfametoxazol produce macrocitosis.
  - Las infecciones por micobacterias, hongos o virus (parvovirus B19, VEB, CMV) son causa de anemia con hipoplasia eritroide.
  - Afectación de la médula por neoplasias: linfomas.
  - Déficits de B12, fólico o hierro por sangrado gastrointestinal.
  - Púrpura trombótica trombocitopénica y coagulopatía de consumo (coagulación intravascular diseminada).
  - Anemia hemolítica autoinmune o por fármacos. La anemia hemolítica autoinmune es rara pese a que un 8 por ciento de enfermos asintomáticos tiene un test de Coombs positivo sin hemólisis.
  El tratamiento es fundamentalmente sustitutivo con transfusiones de hematíes. En caso de que se detecte una carencia de hierro, fólico o B12 se dará el tratamiento adecuado. La anemia asociada a fármacos puede mejorar al disminuir las dosis de éstos siempre que sea posible. En algunos estudios la eritropoyetina mejora la anemia y en el grupo de enfermos en que es más útil, son los que tienen unos niveles endógenos de EPO menores de 500 mU/ml. En España no está aprobada esta indicación terapéutica.
  
  Síndromes hemofagocíticos (SH)
  Producidos por una proliferación sin control y activación de histiocitos por citoquinas, con una actividad macrofágica aumentada y destrucción indiscriminada de células sanguíneas con las consiguientes citopenias. La activación de los macrófagos, a su vez, produce más citoquinas. La causa es una disrregulación y activación de los linfocitos T que son los responsables de la producción excesiva de citoquinas y el motivo es casi siempre desconocido; en el caso del VEB se produce por la infección de los linfocitos T. Una situación de inmunodeficiencia previa primaria o adquirida (infección por VIH, tumores, trasplantados) está presente hasta en un 60 por ciento de los casos y la infección puede ser un desencadenante. Las citoquinas implicadas son la interleuquina 2 (IL2), interferón gamma (IFNg), IL1, IL6 y factor de necrosis tumoral (TNF). La activación de los linfocitos T se refleja en un aumento de la b2- microglobulina.
  El cuadro clínico se caracteriza por fiebre elevada (100 por cien) con síntomas constitucionales importantes, linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, citopenias y coagulopatía (coagulación intravascular diseminada), disfunción hepática y hemofagocitosis en la médula ósea.
  El diagnóstico se basa en el examen de la médula ósea con un aumento de histiocitos de aspecto benigno que fagocitan células hematopoyéticas, se identifican morfológicamente y por el marcador de membrana CD68 en inmunohistoquímica. El diagnóstico diferencial es con linfomas no Hodgkin T que puede ser difícil y para ello son útiles técnicas de biología molecular que estudian el reordenamiento del gen del receptor T.
  La forma primaria o linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (ver Tabla XX) es una enfermedad muy rara, de herencia autosómica recesiva, que frecuentemente se presenta antes de los tres primeros años. La clínica es la del SH con afectación del sistema nervioso. El pronóstico es malo y el tratamiento es con etopósido y trasplante de médula ósea alogénico.
  La causa de las citopenias, las más frecuentes son la anemia (100 por cien) y la trombopenia (90 por ciento), es la fagocitosis y la hipercitoquinemia, como en la AEC. Las citoquinas también son responsables de la hipertrigliceridemia, del aumento de la ferritina (por la IL1), de la elevación de las enzimas hepáticas y del aumento de la LDH. La coagulopatía ocurre por la liberación de activadores del plasminógeno por los macrófagos. La elevación de la ferritina es constante y es un indicador útil de la actividad de la enfermedad.
  Tiene una mortalidad elevada, especialmente si de base hay una neoplasia y en los casos asociados al VEB (también llamada mononucleosis infecciosa fatal). En los casos secundarios a infecciones, excepto el VEB, con el tratamiento de soporte y de la infección causante responden un 65 por ciento. Los secundarios al VEB se tratan con quimioterapia e inmunoterapia. Si es posible, en los casos que ocurren después de un trasplante, se reducirá el tratamiento inmunosupresor. El aciclovir no es útil.
  
  2004